altΗ ViiV Healthcare ανακοίνωσε στις 21 Ιανουαρίου 2014 ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε το Tivicay® (dolutegravir), έναν αναστολέα της ιντεγκράσης, για χρήση σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ηλικίας άνω των 12 ετών που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV.

Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του Tivicay είχε εκτεταμένο εύρος, συμπεριλαμβάνοντας άτομα με HIV που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν (πρωτοθεραπευόμενα), άτομα που είχαν ήδη λάβει θεραπεία στο παρελθόν με άλλα φάρμακα κατά του HIV (προθεραπευμένα), καθώς και άτομα που είχαν μολυνθεί με ιό, ο οποίος είχε ήδη αναπτύξει αντοχή σε παλαιότερα διαθέσιμους αναστολείς της ιντεγκράσης. Η υποβολή που υποστηρίζει τη πρόσφατη έγκριση περιελάμβανε στοιχεία από τέσσερις πιλοτικές κλινικές μελέτες Φάσης III στις οποίες 2.557 ενήλικες έλαβαν θεραπεία με Tivicay® ή με φάρμακο σύγκρισης.1-4 Η υποβολή περιελάμβανε, επίσης, στοιχεία από μία πέμπτη μελέτη σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω.5

«Η σημερινή έγκριση του Tivicay αποτελεί μία σημαντική εξέλιξη, η οποία ανοίγει την πόρτα σε νέους θεραπευτικούς συνδυασμούς για τα άτομα με HIV στην Ευρώπη. Η υλοποίηση του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης του Tivicay κατέστη δυνατή μόνο μέσω της συνεργασίας με τα άτομα με HIV λοίμωξη και τους επαγγελματίες υγείας που συμμετείχαν σε αυτό και σκοπεύουμε να προχωρήσουμε μαζί τους με βάση την απόλυτη δέσμευση μας στην παγκόσμια αντιμετώπιση του HIV/AIDS», είπε ο Dr Dominique Limet, Διευθύνων Σύμβουλος της ViiV Healthcare.

Η πρόσφατη έγκριση του Tivicay αποτελεί την Ευρωπαϊκή διοικητική άδεια για την κυκλοφορία του φαρμάκου σε κάθε χώρα μέλος της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Το Tivicay θα καταστεί διαθέσιμο σε κάθε χώρα με την ολοκλήρωση των αντίστοιχων διαδικασιών τιμολόγησης και αποζημίωσης και η κυκλοφορία του σε κάποιες από τις πρώτες χώρες αναμένεται στο άμεσο μέλλον. Στην Ελλάδα αναμένεται να κατατεθεί αίτηση τιμής και αποζημίωσης εντός του 2014.

Η αποτελεσματικότητα του Tivicay –ως «τρίτου παράγοντα» – ήταν στατιστικά ανώτερη σε σχέση με το φάρμακο σύγκρισης σε δύο πιλοτικές μελέτες Φάσης III 1,2 και μη κατώτερη σε μία τρίτη συγκριτική μελέτη.3 Σε κλινικές μελέτες,1-4 το Tivicay είχε χαμηλά ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (1-3%) τόσο σε πρωτοθεραπευόμενους όσο και σε προθεραπευμένους ασθενείς.

«Η θεραπεία για τον HIV δεν ακολουθεί τη λογική «ένα μέγεθος για όλους» – ιδίως τώρα που η θεραπεία αποτελεί κάτι με το οποίο οι ασθενείς θα πρέπει να ζήσουν για πολλά χρόνια», είπε ο Dr John Pottage, Ιατρικός Διευθυντής της ViiV Healthcare. «Συνεχίζουμε να βρίσκουμε μετρήσιμες κλινικές διαφορές μεταξύ των θεραπειών που διατίθενται σήμερα για χρήση σε συνδυασμό με άλλα για την καταπολέμηση του HIV. Χρησιμοποιώντας τα κλινικά στοιχεία του Tivicay, οι γιατροί και τα άτομα με HIV μπορούν να κατανοήσουν πλήρως την αποτελεσματικότητα του Tivicay έναντι του ιού και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που μπορεί να παρουσιάσει».

Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες Φάσης IIb και Φάσης III που διεξήχθησαν σε 980 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, 357 που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν αλλά δεν είχαν εκτεθεί σε αναστολείς της ιντεγκράσης και 234 ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία η οποία περιελάμβανε έναν αναστολέα της ιντεγκράσης (συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν στη θεραπεία ήταν ναυτία (15%), διάρροια (16%) και κεφαλαλγία (14%). Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε έναν μεμονωμένο ασθενή ήταν αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία περιελάμβανε εξάνθημα και σοβαρές επιδράσεις στο ήπαρ.

Το Tivicay αναστέλλει ένα ένζυμο το οποίο χρησιμοποιείται από τον ιό του HIV κατά τον κύκλο της αναπαραγωγής του και είναι γνωστό ως ιντεγκράση. Με τη σύνδεσή του στο σημείο δράσης της ιντεγκράσης, εμποδίζει το στάδιο «μεταφοράς κλώνου» της διαδικασίας αναπαραγωγής του HIV – σταματώντας το σχηματισμό νέου ιού από το ιικό DNA. Η συνιστώμενη δόση του Tivicay για τους περισσότερους ασθενείς είναι ένα δισκίο των 50 mg μία φορά την ημέρα. Για ασθενείς με τεκμηριωμένη ή κλινικά ύποπτη αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών, ή σε περίπτωση συγχορήγησης ορισμένων φαρμάκων, η συνιστώμενη δόση του Tivicay είναι 50 mg δύο φορές την ημέρα. Παρακαλούμε να ανατρέξετε στην Ευρωπαϊκή Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για τις πλήρεις πληροφορίες συνταγογράφησης, συμπεριλαμβανομένων των αντενδείξεων και των ειδικών προειδοποιήσεων και προφυλάξεων κατά τη χρήση.6

Σημαντικές Πληροφορίες για την Ασφάλεια του Tivicay στην Ευρωπαϊκή Ένωση:

Κατά την απόφαση για χρήση του dolutegravir σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η δράση του dolutegravir μειώνεται σημαντικά για ιικά στελέχη που υποκρύπτουν την μετάλλαξη Q148 μαζί με δύο ή περισσότερες δευτερογενείς μεταλλάξεις από τις G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Δεν έχει διευκρινιστεί ο βαθμός στον οποίο το dolutegravir παρέχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα σε περίπτωση τέτοιου είδους αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών.

Η συγχορήγηση του dolutegravir με dofetilide αντενδείκνυται. Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας με το dolutegravir, οι οποίες χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, συστηματικές εκδηλώσεις και ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων. Το dolutegravir και οι λοιποί ύποπτοι παράγοντες θα πρέπει να διακόπτονται αμέσως αν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας. alt
Σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις παρατηρούνται εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART.

Αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις συμβατές με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με dolutegravir.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το dolutegravir ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ότι μπορούν ακόμη να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV.

Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να αποφεύγονται παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στο dolutegravir. Αυτό περιλαμβάνει τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την έκθεση στο dolutegravir. Επίσης, οι συγκεντρώσεις της μετφορμίνης ενδέχεται να αυξηθούν από το dolutegravir.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο από HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία των αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.

Παρακαλούμε να ανατρέξετε στην Ευρωπαϊκή Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τις πλήρεις πληροφορίες συνταγογράφησης, συμπεριλαμβανομένων των αντενδείξεων και των ειδικών προειδοποιήσεων και προφυλάξεων κατά τη χρήση.6

Σχετικά με το Πρόγραμμα Κλινικών Μελετών Φάσης ΙΙΙ

Η SINGLE1 ήταν μία μελέτη αξιολόγησης του Tivicay χορηγούμενου μία φορά την ημέρα μαζί με αβακαβίρη /λαμιβουδίνη έναντι του σχήματος ενός δισκίου Atripla®** σε 833 προσβεβλημένους από HIV, πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς. Η ιολογική καταστολή μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με το σχήμα που αποτελείτο από Tivicay, αβακαβίρη (ABC) και λαμιβουδίνη (3TC) ήταν 88% (n=414) και ήταν στατιστικά ανώτερη σε σχέση με το αποτέλεσμα εκείνων που αντιμετωπίστηκαν με εφαβιρένζη (EFV), τενοφοβίρη (TDF) και εμτρισιταβίνη (FTC) (81% την εβδομάδα 48, n=419, p=0,003 – μία διαφορά η οποία διαμορφώθηκε κυρίως λόγω των περιστατικών διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών). Το 2% των ατόμων στο σχήμα που βασίστηκε στο Tivicay διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών έναντι του 10% των ατόμων που έλαβαν το φάρμακο σύγκρισης (EFV/TDF/FTC - Atripla®**). Για το Tivicay, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που προέκυψαν κατά τη θεραπεία και είχαν τουλάχιστον μέτρια ένταση (Βαθμός 2 έως 4) και συχνότητα ≥2% ήταν αϋπνία (3%) και κεφαλαλγία (2%), και για το Atripla® ήταν εξάνθημα (6%), ζάλη (5%), ναυτία (3%), και αϋπνία, άσχημα όνειρα, κεφαλαλγία, διάρροια και ίλιγγος (2%). alt
Δεν παρατηρήθηκε καμία σχετιζόμενη με τη θεραπεία γονοτυπική αντοχή που να οδηγήσει σε μείωση της ευαισθησίας είτε στο Tivicay είτε στο βασικό σχήμα στο σκέλος που περιείχε το Tivicay την εβδομάδα 48 στη μελέτη SINGLE.

Η SAILING2 ήταν μία μελέτη που αξιολόγησε το Tivicay χορηγούμενο μία φορά την ημέρα έναντι του raltegravir χορηγούμενου δύο φορές την ημέρα σε 719 ασθενείς με HIV που είχαν αποτύχει με την τρέχουσα θεραπεία αλλά δεν είχαν αντιμετωπιστεί προηγούμενα με αναστολέα της ιντεγκράσης, σε κάθε μία από τις περιπτώσεις σε συνδυασμό με ένα επιλεγμένο από τον ερευνητή βασικό σχήμα που αποτελείτο από έως δύο παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου τουλάχιστον ενός πλήρως δραστικού παράγοντα. Η ιολογική καταστολή μεταξύ εκείνων που αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό που περιείχε το Tivicay (71%, n=354) ήταν στατιστικά ανώτερη του αποτελέσματος εκείνων που αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό που περιείχε το raltegravir (64%, n=361), την εβδομάδα 48 (p=0,03). Συνολικά, η ανοχή του Tivicay ήταν παρόμοια με εκείνη του raltegravir, με τις ανεπιθύμητες ενέργειες να οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας στο 3% των ασθενών στο σχήμα του Tivicay έναντι του 4% των ασθενών που έλαβαν το σχήμα του raltegravir. Δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία με τουλάχιστον μέτρια ένταση (Βαθμού 2 έως 4) και συχνότητα ≥2% στο σκέλος που περιείχε το Tivicay συγκριτικά με την εμφάνιση διάρροιας στο 2% των ασθενών στο σκέλος του raltegravir.

Στο σκέλος της μελέτης που περιείχε το Tivicay, ιικά στελέχη σε πέντε από τα 15 άτομα για τα οποία υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία αντοχής μετά την έναρξη της μελέτης, παρουσίαζαν ενδείξεις γενετικών αλλαγών που οφείλονταν στη θεραπεία (αντικαταστάσεις στο γονίδιο της ιντεγκράσης). Ωστόσο, κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν παρουσίασε μειωμένη ευαισθησία είτε στο Tivicay είτε στο raltegravir.

Η SPRING-23 ήταν μία μελέτη που αξιολόγησε το Tivicay χορηγούμενο μία φορά την ημέρα έναντι του raltegravir χορηγούμενου δύο φορές την ημέρα σε 822 προσβεβλημένους από HIV, πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, σε κάθε μία από τις περιπτώσεις σε συνδυασμό με σταθερής δόσης θεραπεία με δύο NRTI. Το 88% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό που περιείχε Tivicay 50 mg μία φορά την ημέρα (n=411) πέτυχαν ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA

Δεν παρατηρήθηκε καμία οφειλόμενη στη θεραπεία γονοτυπική αντοχή στο Tivicay ή στο βασικό σχήμα στο σκέλος που περιείχε Tivicay την εβδομάδα 48, στη μελέτη SPRING-2.

Η VIKING-34 ήταν μία μελέτη που αξιολόγησε το Tivicay χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα σε 183 προσβεβλημένους από HIV ενήλικες υπό φαρμακευτική αγωγή, των οποίων ο HIV ήταν ανθεκτικός σε πολλαπλές κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της ιντεγκράσης (raltegravir και/ή elvitegravir). Στη μελέτη, τα μέσα επίπεδα του HIV RNA μειώθηκαν κατά 1,4 log10 αντίγραφα/mL μετά από επτά ημέρες θεραπείας με την προσθήκη του Tivicay στο βασικό σχήμα. Το ποσοστό των συμμετεχόντων στη μελέτη που παρουσίασαν στη συνέχεια ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA
alt
Η ένδειξη για παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω βασίζεται σε μία αξιολόγηση της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας σε διάστημα 24 εβδομάδων σε μία ανοιχτή πολυκεντρική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με αναστολείς της ιντεγκράσης.5

Σχετικά με το Tivicay (dolutegravir)

Παρακαλούμε να ανατρέξετε στις τοπικές για τη χώρα σας πληροφορίες συνταγογράφησης (στην Ευρωπαϊκή ΠΧΠ για την Ευρώπη6). Το Tivicay® αποτελεί την πρώτη νέα θεραπεία που κυκλοφορεί από την ViiV Healthcare. Εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. τον Αύγουστο του 2013, από την Υγειονομική Αρχή του Καναδά τον Οκτώβριο του 2013, ενώ ρυθμιστικές αιτήσεις εξετάζονται και σε άλλες χώρες παγκοσμίως. Αποτελεί έναν αναστολέα της ιντεγκράσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1). Οι αναστολείς της ιντεγκράσης σταματούν την αναπαραγωγή του HIV αποτρέποντας την ενσωμάτωση του ιικού DNA στο γενετικό υλικό των ανθρώπινων ανοσοκυττάρων (T-κύτταρα). Αυτό το στάδιο είναι ουσιώδες στον κύκλο αναπαραγωγής του HIV.

Σχετικά με την ViiV Healthcare

Η ViiV Healthcare είναι μία παγκόσμια εταιρεία που ειδικεύεται στον HIV, η οποία ιδρύθηκε το Νοέμβριο του 2009 από τη GlaxoSmithKline (LSE: GSK) και τη Pfizer (NYSE: PFE) και είναι αφιερωμένη στην προαγωγή των εξελίξεων στη θεραπεία και τη φροντίδα των ατόμων με HIV.  Τον Οκτώβριο του 2012 προσχώρησε η Shionogi ως μέτοχος με ποσοστό 10%. Ο σκοπός της εταιρείας είναι να επιδείξει ένα βαθύτερο και ευρύτερο ενδιαφέρον σχετικά με τον HIV/το AIDS από οποιαδήποτε άλλη εταιρεία στο παρελθόν και να υιοθετήσει μία νέα προσέγγιση με στόχο να κυκλοφορήσει αποτελεσματικά και νέα φάρμακα για τον HIV και να υποστηρίξει τους ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον HIV. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την εταιρεία, τη διοίκησή της, το χαρτοφυλάκιό της, τη γραμμή παραγωγής της και τις δεσμεύσεις της, παρακαλούμε επισκεφθείτε το www.viivhealthcare.com. Στην Ελλάδα η ViiV Healthcare εκπροσωπείται από την GSK.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1.    Walmsley S, Antela A, Clumeck N et al. Dolutegravir plus abacavir/lamivudine for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013;369:1807-18.
2.    Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013;382(9893):700-708.
3.    Raffi F, Rachlis A, Stellbrink H-J et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;381(9868):735-743.
4.    Eron JJ, Clotet B, Durant J et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravir-resistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING study. J Infect Dis. 2013;207(5):740-748.
5.    Hazra R, Viani R, Acosta E et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) in HIV-1-positive adolescents: preliminary analysis from IMPAACT P1093. 19th International AIDS Conference (IAC), 2012. Abstract TUAB0203.
6.    Tivicay (dolutegravir) Summary of Product Characteristics (SmPC). Available at www.viivhealthcare.com/our-medicines.aspx

*Το Tivicay είναι καταχωρημένο εμπορικό σήμα της ViiV Healthcare
** Το Atripla αποτελεί καταχωρημένο εμπορικό σήμα της Bristol-Myers Squibb και της Gilead Sciences, LLC.

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήστε:

Κατερίνα Σιπητάνου, V+O Communications: 6936750461
Βησσαρία Σακκά, Ιατρικός Σύμβουλος: 2106882206

Επιμέλεια θέματος: Συντακτική Ομάδα Υγείαonline